Инструкция по применению и действие препарата Реаферон


Интерферон альфа-2b
Химическое соединение
Брутто-формулаC16H17Cl3I2N3NaO5S
CAS99210-65-8
PubChem71306834
DrugBank00105
Классификация
АТХL03AB05
Способы введения
внутримышечно, Внутривенная инъекция[d] и подкожная инъекция[d]
Другие названия
Альфарона, Альтевир, Реаферон, Лайфферон, Бинноферон Альфа, Интерфераль, Виферон, Гриппферон, Интрон® А, Реальдирон … Входит в Герпферон, Генферон, Микоферон, Аллергоферон, Кипферон, Офтальмоферон, …
Медиафайлы на Викискладе

Интерферон альфа-2b
— иммуномодулятор, используется при лечении гепатита C, хронических форм гепатита B, хронического миелоидного лейкоза, миеломной болезни, фолликулярной лимфомы, карциноидных опухолей и злокачественной меланомы[1]. Как и все интерфероны, обладает пирогенными свойствами.

Интерфероны вырабатываются клетками тела для борьбы с инфекциями и опухолями, интерферон альфа-2b является синтетическим[2]. По внешнему виду — гигроскопичный порошок белого цвета[3]. Производится под множеством коммерческих наименований, входит в состав ряда комбинированных лекарственных средств.

В лечении простуды (лёгкой ОРВИ) бесполезен[4], в пероральной профилактике гриппа низкими дозировками также не имеет эффекта[5].

Инъекции интерферона альфа-2b могут приводить к серьёзным побочным эффектам, которые могут включать в себя инфекции, депрессию, ишемические или аутоимунные расстройства[1].

Содержание

  • 1 Фармакологические свойства препарата 1.1 Фармаинамика
  • 1.2 Фармакокинетика
  • 2 Показания к применению
  • 3 Эффективность
      3.1 Макулодистрофия
  • 3.2 COVID-19
  • 4 Альтернативные применения интерферона альфа-2b
  • 5 Лекарственные средства
      5.1 Препараты для внутреннего введения
  • 5.2 Виферон
  • 5.3 Гриппферон
  • 5.4 Офтальмоферон
  • 6 См. также
  • 7 Примечания
  • 8 Литература
  • 9 Ссылки
  • Условия отпуска из аптек

    Требуется рецепт.

    Продают ли без рецепта?

    Отпускается из аптечных пунктов только при наличии специального рецепта от лечащего врача.

    Сколько стоит?

    Цена препарата составляет: за 250 тыс. МЕ — около 450 руб., 500 тыс. МЕ — 750-850 руб. и за 1 млн МЕ — 900-1200 руб. Стоимость указана за упаковки из 5 флаконов.

    Фармакологические свойства препарата[ | ]

    Согласно инструкции к лекарственному средству Бинноферон Альфа

    Фармаинамика[ | ]

    Активность интерферона альфа-2b составляет 2 , 6 ⋅ 10 8 ME {\displaystyle 2{,}6\cdot 10^{8}~{\text{ME}}} (международных единиц) для 1 мг препарата[6].

    Интерферон альфа-2b оказывает антипролиферативное действие в отношении культуры клеток человека и животных, а также в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и животных. In vitro

    показана иммуномодулирующая активность[7].

    Показана противовирусная активность in vitro

    и
    in vivo
    , хотя механизм её неясен — предположительно, препарат изменяет метаболизм клеток организма[7].

    Фармакокинетика[ | ]

    Фармакокинетику интерферона альфа-2b изучали у здоровых добровольцев[7].

    Препарат вводили подкожно (5 и 10 млн МЕ), внутримышечно (5 млн МЕ) и внутривенно (5 млн МЕ в течение 30 минут). При дозе 5 млн МЕ максимальная сывороточная концентрация достигалась через 3−12 ч, период полувыведения составил 2−3 ч, концентрация в крови становилась ниже предела обнаружения через 16 ч. При дозе 10 млн МЕ подкожно максимальная концентрация — 6−8 ч, полувыведение — 6−7 ч, не обнаруживается в крови — 24 ч. При внутривенном введении максимальная концентрация достигалась в конце инфузии, быстро снижалась, период полувыведения — 2 ч, не определялась через 4 ч после окончания инфузии[7].

    В клинических исследованиях определяли содержание антител, нейтрализующих противовирусную активность интерферона, в сыворотке крови. Частота выявления таких антител составлял 2,9 % у онкологических больных и 6,2 % у больных хроническим гепатитом. Титр антител был низким, не было потери иммунного ответа (скорее всего связано с низким титром антител), не наблюдались аутоиммунные реакции[8].

    В клиническом исследовании с участием 670 беременных с инфекционными воспалительными заболеваниями применялись ректальные свечи виферон, содержащие 150 000 ME и 500 000 ME альфа-2-интерферона, при этом обнаружено повышение концентрации сывороточного интерферона в течение 12 ч после введения первой дозы с тенденцией к снижению его концентрации в последующие 12 ч. Через 4 ч. после введения первой дозы препарата наблюдалось снижение концентрации интерферона в сыворотке крови с последующим подъёмом. Авторы предположили, что это свидетельствует о стимуляции выработки организмом собственного интерферона под воздействием препарата[9].

    Фармакодинамика

    Лекарство предназначается для приема внутрь.

    Активное вещество — человеческий рекомбинантный интерферон. Он вырабатывается специальными клетками Escherichia coli. Интерферон представлен специфической белковой структурой, в составе которой находится 165 важнейших аминокислот.

    Противовирусный эффект лекарственного средства обеспечивается непосредственным участием действующего вещества в обменных клеточных процессах, которые протекают в момент репродукции вируса. Интерферон быстро связывается с поверхностными мембранными рецепторами и способствует различным внутриклеточным нарушениям. Образованию вирусной РНК препятствуют специфические цитокины и ферменты.


    Лекарство предназначается для приема внутрь.

    Иммуномодулирующее воздействие проявляется в нарушениях процессов секреции белков, находящихся в составе патогенных клеток. Состав цитокинов тоже изменяется. Фагоцитарная активность изоферментов и макрофагов существенно повышается.

    Эффективность[ | ]

    Этот раздел не завершён.

    Вы поможете проекту, исправив и дополнив его.

    Макулодистрофия[ | ]

    Интерферон альфа-2a неэффективен при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (макулодистрофии). Вред от такого лечения превышает пользу[10].

    COVID-19[ | ]

    В некотролируемом исследовании экспериментальная терапия интерфероном альфа-2b снижала вирусную нагрузку в верхних дыхательных путях, а также приводила к снижению длительности повышенных уровней интерлейкина-6 и С-реактивного белка в крови. Однако для подтверждения данных требуются дополнительные исследования[11].

    Особые указания

    При заболеваниях щитовидной железы применение препарата необходимо проводить под контролем врача-эндокринолога. Если на фоне терапии появились симптомы дисфункции щитовидной железы, то в подобных случаях необходим контроль уровня тиреотропного гормона.

    Пациентам, которые в период лечения испытывают сонливость, дезориентацию или усталость, следует воздерживаться от управления автотранспортом и занятий потенциально опасной деятельностью, требующей быстроты психомоторных реакций и повышенной концентрации внимания.

    Альтернативные применения интерферона альфа-2b[ | ]

    В России и СНГ производится множество содержащих интерферон средств для местного применения с показаниями для лечения заболеваний вирусной и бактериальной природы: Виферон®, Гриппферон®, Герпферон®, Офтальмоферон®, Реаферон-Липинт®, Генферон® Лайт и др.[12]

    Такие препараты бездоказательно рекламируются, в частности, для применения при простуде и гриппе. ВОЗ подчёркивает, что не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов при гриппе[13].

    В экспериментах с применением интерферона альфа-2b

    при естественной и индуцированной простуде исследователи пришли к выводу об отсутствии лечебного эффекта[4]. Одно из исследований применения назального спрея с рекомбинантным интерфероном альфа-2b показало, что при лечении простуды он не только не эффективен, но является токсичным и увеличивает шансы на развитие вторичной инфекции[14].

    Показания и противопоказания

    Препарат используется в комплексном лечении среди взрослых и детей. Назначается врачами при солидных опухолях, онкологии, инфекциях, новообразованиях системы кроветворения и лимфы, атопических и кожных заболеваниях:

    1. гепатиты В, С, D;
    2. менингоэнцефалиты: микоплазменные, вирусно-бактериальные, вирусные;
    3. кератиты;
    4. конъюнктивиты, спровоцированные вирусами;

    5. четвертая стадия рака почки;
    6. лимфомы кожи (злокачественные);
    7. рак кожи;
    8. капоши саркома;
    9. волосатоклеточный лейкоз;
    10. кератоакантома;
    11. папилломатоз гортани;
    12. рассеянный склероз;
    13. клещевой энцефалит;
    14. урогенитальная хламидийная инфекция.

    Иногда для лечения несовершеннолетних также используют Реаферон. Инструкция предусматривает такие показания к приему как папилломатоз гортани (после удаления новообразований) и постремиссионный период при лейкозе.

    Препарат редко используется в лечении пациентов детского возраста или несовершеннолетних (только по назначению и под наблюдением врача), а также несовместим с лактацией — во время курса приема грудное вскармливание необходимо отменить. К строгим противопоказаниям относятся следующие факторы:

    1. сердечные заболевания;
    2. нарушение работы печени и почек;
    3. судороги и эпилепсия;
    4. склонность к депрессиям и суициду, а также нарушения функций ЦНС;
    5. миелолейкоз;
    6. гиперчувствительность к интерферону (рекомбинантному);
    7. тяжелые формы аллергии;
    8. беременность;
    9. цирроз печени.

    Лекарственные средства[ | ]

    Препараты для внутреннего введения[ | ]

    Препараты интерферона альфа-2b, предназначенные для внутримышечного, подкожного и внутривенного введения («Бинноферон Альфа», «Лайфферон», «Реаферон ЕС» и др.), предназначены для лечения вирусных гепатитов и онкологических заболеваний[6][3][15].

    Виферон[ | ]

    «Виферон» был разработан в 1990-е годы в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи группой под руководством проф. Валентины Малиновской. В 1996 году Малиновская вместе с мужем Евгением Малиновским (проф., засл. деятель науки и техники РСФСР, в 1991 году являлся сотрудником НПО строительного и дорожного машиностроения[16]), создала ООО «Ферон» с производством на базе НИИ вирусологии[17]. В 1998 году препарат был зарегистрирован в России (форма выпуска — ректальные суппозитории)[18]. В 2011 году препарат был включён в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов РФ на 2012 год с ом L03AB (интерфероны)[19].

    В 2011 году выручка компании-производителя составила 2 млрд рублей[17]. С 2014 по 2020 г. продажи «Виферона» выросли в полтора раза, бренд стал семнадцатым по стоимостному объёму продаж[20]. Также в 2020 г. он был на 7 месте среди наиболее продаваемых лекарств в Казахстане[21]. В 2020 году препарат получил премию «Russian Pharma Awards®» (эта частная премия присуждается по результатам опроса врачей[22]), заняв первое место в номинации «Самый назначаемый противовирусный препарат для лечения ОРВИ для детей c первых дней жизни»[23] .

    Производитель указал в инструкции, что препарат обладает противовирусными, иммуномодулирующими, антипролиферативными свойствами, подавляет репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов, и что он показан для лечения и профилактики ОРВИ, ларинготрахеобронхита и нескольких герпетических инфекций[24].

    За пределами СНГ Виферон не разрешён к применению (не зарегистрирован). В авторитетных международных научных журналах нет публикаций, доказывающих его эффективность. В России все клинические исследования проводились в больницах Москвы и в НИИ педиатрии РАМН. Во многих исследованиях принимала участие руководитель группы разработки препарата Валентина Малиновская[17].

    Гриппферон[ | ]

    Д. м. н., специалист по рефлексотерапии и акупунктуре Пётр Гапонюк запатентовал «Гриппферон» в 2000 году. Препарат нахваливал глава Роспотребнадзора Геннадий Онищенко. ЗАО «ФИРН М», созданная Гапонюком в 1989 г. и принадлежащая членам его семьи, выпускает мазь «Гриппферон»[17].

    Гриппферон распространён в России и Белоруссии. В международных рецензируемых журналах нет публикаций о его исследованиях. Производитель утверждает, что клинические и экспериментальные исследования «Гриппферона» проведены в 14 научно-исследовательских и клинических центрах России и Украины. Однако они не являются независимыми, в части исследований участвовал изобретатель «Гриппферона» Пётр Гапонюк, а проводил их ведомственный институт Роспотребнадзора. Независимые исследования не проводились[17].

    В феврале 2020 г. объём продаж «Гриппферона» вырос на 76 %[20].

    Офтальмоферон[ | ]

    Глазные капли на основе рекомбинантного альфа-2b интерферона человека и Дифенгидрамина (димедрола)[25]. «Офтальмоферон» выпускает ЗАО «ФИРН М» семьи Петра Гапонюка, запатентовавшего «Гриппферон»[17].

    Согласно инструкции, «Офтальмоферон» обладает широким спектром противовирусной активности, оказывает иммуномодулирующее, антипролиферативное, противоаллергическое действия, уменьшает зуд и отёк конъюктивы[26].

    В инструкции также указано отсутствие как побочных эффектов, так и сведений о передозировке. Отмечено, что препарат не проникает в кровь («ниже предела обнаружения»), и неизвестно, проникают ли компоненты препарата в ткани глаза («сведений о степени проникновения … в ткани глаза … нет»)[26].

    Побочные действия Реаферона

    При терапии средством могут развиваться побочные эффекты, указанные в инструкции:

    • инфаркт миокарда, аритмия, артериальная гипотензия, кардиомиопатия;
    • гепатотоксичность, сухость во рту, панкреатит, тошнота, диарея, абдоминальные боли, снижение массы тела, нарушение аппетита, рвота, диспепсия, желтуха;
    • психоз, раздражительность, нейропатия, нервозность, агрессивность, депрессия, суицидальные мысли, астения, беспокойство, бессонница;
    • выпадение волос, кожные высыпания, повышенное потоотделение, зуд;
    • сахарный диабет;
    • гипертромбоцитоз, гистиоцитоз-х, тромбоцитопения;
    • лейкопения, анемия, увеличение концентрации мочевины, креатинина;
    • миалгия, рабдомиолиз, миозит, судороги;
    • пневмония, фарингит, диспноэ, кашель;
    • почечная недостаточность;
    • склероз;
    • воспаление фолликулов;
    • анафилаксия, васкулит, ревматоидный артрит;
    • гиперемия слизистой оболочки глаз, отек конъюнктивы;
    • нарушение слуха.

    Иммунотерапия, как и другие варианты лечения меланомы, не лишена побочных эффектов. Особенно они проявляются при назначении высоких доз “Интерферона” – средство токсически воздействует на все органы. Не только этот препарат, но и другие средства для иммунотерапии дают побочные эффекты на органы и системы:

    1. Общие реакции в виде головной боли, слабости, повышения температуры, снижения массы тела.
    2. Реакция со стороны органов желудочно-кишечного тракта может проявляться в виде тошноты, рвоты, боли в животе и поноса.
    3. Костно-мышечная система реагирует на препарат появлением боли в костях и мышцах.
    4. Со стороны центральной нервной системы отмечались раздражительность, депрессия, бессонница, снижение концентрации и плаксивость.
    5. Кожа может отреагировать появлением зудящей сыпи. Также, может быть общая сухость кожных покровов и ограниченное выпадение волос.

    При использовании “Интерферона” в дозе до 100 млн. МН на квадратный метр тела человека чаще всего отмечалась лихорадка, головная боль, боль в мышцах и общая слабость. Через 72 часа после последнего введения препарата температура тела нормализовалась и общее состояние улучшалось.

    Лечение меланомы интерфероном имеет свои положительные и отрицательные стороны, но согласно статистике, такая терапия повышает продолжительность жизни больных с меланомой.

    Примечания[ | ]

    1. 12
      Interferon Alfa-2b Injection
      (неопр.)
      .
      Medline Plus
      . U. S. National Library of Medicine (15 сентября 2015).
    2. Interferon Alfa-2b (Injection Route) (неопр.)
      .
      Drugs and Supplements
      . Mayo Clinic (1 февраля 2020). Дата обращения 13 апреля 2020.
    3. 12
      Лайфферон, инструкция, 2012.
    4. 12Mossad, S. B.
      Treatment of the common cold : [англ.] // BMJ (Clinical Research ed.). — 1998. — Vol. 317, no. 7150 (July). — P. 33–36. — ISSN 0959-8138. — doi:10.1136/bmj.317.7150.33. — PMID 9651268. — PMC 1113448.
    5. Bennett, A. L.
      Low-dose oral interferon alpha as prophylaxis against viral respiratory illness : a double-blind, parallel controlled trial during an influenza pandemic year : [англ.] / A. L. Bennett, D. W. Smith, M. J. Cummins … [et al.] // Influenza Other Respir Viruses. — 2013. — Vol. 7, no. 5 (February). — P. 854–862. — ISSN 1750-2659. — doi:10.1111/irv.12094. — PMID 23398960. — PMC 5781220.
    6. 12
      Бинноферон Альфа, инструкция, 2020.
    7. 1234
      Бинноферон Альфа, инструкция, 2020, с. 4.
    8. 12
      Бинноферон Альфа, инструкция, 2020, с. 5.
    9. Ткачёва и др., 1999.
    10. Reddy, U.
      Antiangiogenic therapy with interferon alfa for neovascular age-related macular degeneration : [англ.] / U. Reddy, M. Kryzstolik // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006. — Vol. 1 (25 January). — CD005138. — doi:10.1002/14651858.CD005138.pub2. — PMID 16437522.
    11. Qiong Zhou, Virginia Chen, Casey P. Shannon, Xiao-Shan Wei, Xuan Xiang.
      Interferon-α2b Treatment for COVID-19 (англ.) // Frontiers in Immunology. — 2020. — Т. 11. — ISSN 1664-3224. — doi:10.3389/fimmu.2020.01061.
    12. Interferon Alpha-2b (Интерферон альфа-2b). Однокомпонентные препараты (неопр.)
      . Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России».
    13. WHO, 2009: «Therefore, whether immunomodulators such as interferons are useful as an adjunctive therapy is uncertain … There are no published clinical randomized controlled trials or observational studies of current intranasal interferon preparations for the treatment of influenza».
    14. Hayden, F. G.
      Intranasal recombinant alfa-2b interferon treatment of naturally occurring common colds : [англ.] / F. G. Hayden, D. L. Kaiser, J. K. Albrecht // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 1988. — Т. 32 (February). — P. 224–230. — ISSN 0066-4804. — PMID 2834996. — PMC 172139/.
    15. Реаферон-ЕС, инструкция, 2014.
    16. О присвоении почетного звания «Заслуженный деятель науки и техники РСФСР» : Указ Президента РСФСР / Президент РСФСР Б. Ельцин. — 1991. — 28 ноября.
    17. 123456
      Голунов, 2013.
    18. Колобухина, Л. В.
      Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций // Русский медицинский журнал. — 2003. — № 5 (6 марта). — С. 306.
    19. Приложение : Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год // Распоряжение Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. N 2199-р : Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 г..
    20. 12
      Фармацевтический рынок России. — М. : DSM Group, 2020. — Вып. Февраль 2020.
    21. Когда в Казахстане появятся недорогие качественные лекарства (рус.). Forbes Kazakhstan
      (3 июля 2015). Дата обращения 1 августа 2020.
    22. Russian Pharma Awards®. Оскар для медицины® (рус.). Russian Pharma Awards
      . Дата обращения 24 января 2020.
    23. Оскар для медицины: как прошла Russian Pharma Awards 2020. Пресс-релиз (рус.). Вести Медицина (15 ноября 2019). Дата обращения 24 января 2020.
    24. Виферон, инструкция, 2020.
    25. РУ №002902/01.
    26. 12
      Офтальмоферон, инструкция, 2012.

    Литература[ | ]

    Источники

    • Nagata S., Taira H., Hall A., et al.
      Synthesis in E. coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity (англ.) // Nature : journal. — 1980. — March (vol. 284, no. 5754). — P. 316—320. — doi:10.1038/284316a0. — PMID 6987533.
    • 1.8. Other products // WHO Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Part II : Review of Evidence : [англ.]. — Revised February 2010. — Geneva : World Health Organisation, 2010. — P. 21. — 61 p.
    • Osterlund, P.
      Pandemic H1N1 2009 influenza A virus induces weak cytokine responses in human macrophages and dendritic cells and is highly sensitive to the antiviral actions of interferons : [англ.] / P. Osterlund, J. Pirhonen, N. Ikonen … [et al.] // Journal of Virol. — 2010. — Vol. 84, no. 3. — P. 1414–1422. — doi:10.1128/JVI.01619-09. — PMID 19939920. — PMC 2812319.
    • Woo, P. C.
      Cytokine profiles induced by the novel swine-origin influenza A/H1N1 virus : implications for treatment strategies. : [англ.] / P. C. Woo, E. T. Tung, K. H. Chan … [et al.] // Journal of Infectious Diseases. — 2010. — Vol. 201, no. 3. — P. 346–353. — doi:10.1086/649785.. — PMID 20030555.

    Официальные документы

    • Реестровая запись ФС-001808 (рус.). Государственный реестр лекарственных средств
      . Минздрав РФ (25 сентября 2018). Дата обращения 31 июля 2019.
    • Регистрационное удостоверение Р N002902/01 (рус.). Государственный реестр лекарственных средств
      . Минздрав РФ (6 октября 2008). Дата обращения 2 августа 2019.
    • Регистрационное удостоверение Р N001142/02 (рус.). Государственный реестр лекарственных средств
      . Минздрав РФ (13 апреля 2010). Дата обращения 2 августа 2019.
    • Гордеева, Н. Г.
      Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Бинноферон Альфа® : Регистрационный номер ЛП-004881 / АО «Биннофарм». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2018. — 5 июня. — 32 с.
    • Кириллов, Н. Е.
      Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Офтальмоферон® : Регистрационный номер ЛП-002902 / ЗАО «ФИРН М». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2012. — 24 февраля. — 4 с.
    • Малиновский, Е. У.
      Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Виферон® : Регистрационный номер 001142/02 / ООО «Ферон». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. — 25 октября. — 5 с.
    • Гутова, Е. А.
      Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лайфферон® : ЛС-001989-180512 / ЗАО «Вектор-Медика». — Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации, 2012. — 18 мая. — 6 с.
    • Гутова, Е. А.
      Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Реаферон-ЕС : Р #000642/01-280414 / ЗАО «Вектор-Медика». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2014. — 28 апреля. — 12 с.

    Публикации на русском языке

    • Ершов, Феликс Иванович.
      Система интерферона в норме и при патологии / Рос. акад. мед. наук.. — М. : Медицина, 1996. — 238, [1] с. — ISBN 5-225-02863-2.
    • Московская, И. А.
      Алгоритм профилактики вертикальной трансмиссии и реализации перинатальной вирусной инфекции вирусов гепатитов C и В // Вирусные гепатиты в Российской Федерации : справочник / И. А. Московская, Г. Е. Холодняк, Н. В. Рыбакова. — СПб. : ФГУН НИИЭМ им. Пастера Роспотребнадзора, 2010. — 203, [1] с. : ил. — ISBN 978-5-904405-13-7.
    • Ткачёва, И. И.
      Рациональные методы профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний матери плода и новорождённого при акушерской и экстрагенитальной патологии : [арх. 18 августа 2019] / И. И. Ткачёва, Т. Г. Тареева, А. В. Федотова … [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов : журн. — 1999. — № 3.
    Рейтинг
    ( 1 оценка, среднее 5 из 5 )
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Для любых предложений по сайту: [email protected]