Особенности патогенеза и клиники острых лейкозов

Виды острого лейкоза

Международная FAB-классификация дифференцирует острые лейкозы в соответствии с видом опухолевых клеток на две большие группы — лимфобластные и нелимфобластные. В свою очередь их можно разделить на несколько подвидов:

1. Острые лимфобластные лейкозы:

• пре-В-форма

• В-форма

• пре-Т-форма

• Т-форма

• Иная или же ни Т, ни В-форма

2. Острые нелимфобластные или, как их еще называют, миелоидные лейкозы:

• острый миелобластный, для которого характерно появление большого количества предшественников гранулоцитов

• острый монобластный и острый миеломонобластный, в основе которых лежит активное размножение монобластов

• острый мегакариобластный — развивается в результате активного размножения предшественников тромбоцитов, так называемых мегакариоцитов

• острый эритробластный, характеризующийся повышением уровня эритробластов

3. Отдельной группой стоит острый недифференцированный лейкоз

Лимфобластный лейкоз: лечение

Медицинская тактика зависит от преобладания ранних или поздних лимфобластных клеток. Используется комбинированная терапия, состоящая из следующих методик:

• Химиотерапия;
• Применение цитостатиков;
• Лучевая терапия;
• Лучевое облучение;
• Костно-мозговая трасплантация.

Пересадку применяют после химио-лучевой терапии. Для трансплантации используют как донорский, так и собственный, очищенный костный мозг.

Лечебная схема состоит из двух этапов: лучевая терапия и послелучевая. Целью облучения является достижение следующих результатов:

• Уничтожение лейкозных клеток;
• Нормализация анализов;
• Избавление симптомов болезни.

Эффективность составляет 40%. У восьми человек из десяти достигается стойкая ремиссия. Большинство случаев склонно к рецидивам, что требует повторного облучения на протяжении двух-трех лет. Цель повторных курсов лечения – избавление от всех лимфобластов.

Симптомы острого лейкоза

Острый миелобластный лейкоз

Для острого миелобластного лейкоза характерно небольшое увеличение селезенки, высокая температура тела и поражение внутренних органов.

Так, например, при лейкозном пневмоните очаг инфильтрации и воспаления находится в легких, вызывая характерную симптоматику – кашель и повышение температуры тела.

У каждого четвертого пациента с миелобластным лейкозом наблюдается лейкозный менингит с сильнейшими головными болями, жаром, ознобами и неврологической симптоматикой.

При тяжелой стадии течения процесса может развиваться лейкозная инфильтрация почек, приводящая к серьезной почечной недостаточности, вплоть до полной задержки мочи.

На коже появляются специфические лейкемиды – розовые или светло-коричневые образования, печень увеличивается и становится плотной.

При поражении кишечника наблюдается вздутие живота, разжижение стула, появляются сильные, нестерпимые боли. В тяжелых случаях образуются язвы, возможны случаи прободения.

Острый лимфобластный лейкоз

Для данного варианта заболевания характерно увеличение селезенки и лимфатических узлов. Как правило, патологический процесс фиксируется в надключичной области, сначала с одной стороны, а затем уже с обеих. Лимфатические узлы плотные, безболезненные, при сдавлении соседних органов могут возникать характерные симптомы.

Например, при увеличении лимфоузлов в средостении может появляться кашель, а также нарушение дыхания в виде одышки. Поражение мезентериальных узлов в брюшной полости приводит к появлению болей в животе. У мужчин могут наблюдаться уплотнение и боли в яичниках, причем чаще всего с одной стороны.

Острый эритромиелобластный лейкоз

При остром эритромиелобластном лейкозе на первое место выходит анемический синдром – выраженное снижение уровня эритроцитов и гемоглобина крови, проявляющееся слабостью, бледностью и повышенной утомляемостью.

Рецидивы

Рецидивом ОЛ считается появление более 5% бластных клеток в пунктате костного мозга независимо от изменений в периферической крови. Рецидивом является также внекостномозговое поражение. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания, и рассматривается как появление нового, устойчивого к проводимой терапии клона лейкемических клеток.
Таким образом, в результате опухолевой прогрессии развивается вторичная резистентность. Внекостномозговые рецидивы выявляются приблизительно в 10% случаев ОЛЛ, гораздо реже при остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ)

, и чаще всего в скором времени бластные клетки обнаруживаются и в костном мозге [Ковалева Л.Г., 1990, Воробьев А.И., 2002; Appelbaum F. et al, 1998].

Существуют клинические особенности отдельных вариантов ОЛ. Наиболее частые симптомы острого лимфобластного лейкоза слабость, сонливость, повышение температуры тела, не связанное с инфекцией, оссалгии и артралгии. Инфекционные осложнения встречаются нечасто. Иногда единственной жалобой, особенно у детей, являются боли в костях и позвоночнике.

Похудание редко бывает значительным и наблюдается лишь при длительном анамнезе. У 1% больных выявляется головная боль, тошнота, рвота, чаще всего при вовлечении центральной нервной системы [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001; Bishop J.F., 1997].

При физикальном обследовании могут обнаруживаться бледность кожных покровов, петехиальные высыпания, синяки, кровоточивость десен, повышение температуры тела до субфебрильных и фебрильных цифр, лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, увеличение размеров почек, болезненность костей при поколачивании. У больных с пре-В-иммуновариантом ОЛЛ может выявляться поражение кожи [Савченко В.Г. с соавт., 1998; Волкова М.А., 2001].

У 60% больных ОЛЛ выявляется гиперлейкоцитоз выше 10,0х109/л, из них в 10% случаев выше 100,0х109/л. У 60% больных в момент диагностики выявляется тромбоцитопения менее 50,0х109/л. В большинстве случаев выявляются значительная лимфаденопатия, гепатоспленомегалия [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Burnett A.K. et al, 1997].

Клинические проявления ОНЛЛ очень неспецифичны. Слабость и недомогание могут предшествовать диагнозу за много месяцев до его установления. Бледность, головокружения могут служить проявлением анемического синдрома. У 15-20% больных выявляются повышение температуры тела и потливость.

Нередко начало острого нелимфобластного лейкоза связано с ангиной, с пневмонией. Могут наблюдаться различные проявления геморрагического синдрома. У 50% больных обнаруживаются петехиальные высыпания, эк-химозы. Иногда единственным проявлением болезни является кровотечение. 50% больных жалуются на незначительное похудание. У 20% больных выявляются оссалгии.

У 50% больных диагностируются увеличения размеров печени, селезенки, лимфатических узлов. У 10% больных выявляются лейкемиды. У больных с миеломоно — и монобластным вариантом ОНЛЛ обнаруживается инфильтрация десен. Исходное поражение ЦНС при ОНЛЛ встречается редко [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002; Hoeltzer D. et al, 1995].

В 85-90% случаев в мазках периферической крови обнаруживаются бластные клетки, от 2-3 до 90-95%. Также диагностируются нейтропения, анемия, тромбоцитопения различной степени выраженности.

У более 50% больных в мазках периферической крови отмечается гиперлейкоцитоз, однако, только у 20% больных количество лейкоцитов превышает 100,0х109/л [Волкова М.А., 2001]. Гиперлейкоцитоз у больных острым нелимфобластным лейкозом имеет клинические проявления — лейкостаз в сосудах головного мозга приводит к появлению неврологических симптомов, в сосудах легких — к дыхательной недостаточности и т.д. [Воробьев А.И.,2002].

У 50% больных ОНЛЛ встречается гиперурикемия. У больных с монобластным и миеломонобластным ОЛ может выявляться выраженная гипокалиемия, за счет высокого содержания лизоцима в сыворотке крови, усугубляющего повреждение почечных канальцев [Чеботарев Д.Ф., Маньковский Н.Б., 1982; Воробьев А.И., 2002].

Стадии острого лейкоза

Врачи-онкологи выделяют пять стадий заболевания, протекающих с характерными симптомами:

Начальная стадия острого лейкоза

Этот период нередко протекает скрыто, без выраженных клинических проявлений. Длится от нескольких месяцев до нескольких лет – в это время патологический процесс только начинается, уровень лейкоцитов изменяется незначительно (причем их количество может как увеличиваться, так и уменьшаться), появляются незрелые формы и развивается анемия.

Анализ крови на данном этапе не так информативен, как исследование костного мозга, позволяющее выявить большое количество бластных клеток.

Развернутая стадия острого лейкоза

На данном этапе появляются истинные симптомы заболевания, обусловленные угнетением процессов кроветворения и появлением большого количества незрелых клеток в периферической крови.

В развернутой стадии острого лейкоза можно выделить два варианта течения заболевания:

• Пациент чувствует себя удовлетворительно, жалоб нет, но при этом в анализе крови обнаруживаются характерные признаки лейкоза

• У пациента отмечается значительное ухудшение самочувствия, но при этом без выраженных изменений со стороны периферической крови

Ремиссия

Ремиссия, то есть период стихания обострения, может быть полной и неполной.

Полная ремиссия характеризуется отсутствием симптоматики заболевания, а также бластных клеток в крови. В костном мозге уровень незрелых клеток не должен превышать 5%.

При неполной ремиссии пациент может чувствовать облегчение и улучшение самочувствия, однако уровень бластных клеток в костном мозге остается повышенным.

Рецидив

Рецидивы острого лейкоза могут возникать непосредственно в костном мозге, а также вне его.

Терминальная стадия

Данный этап характеризуется большим количеством незрелых лейкоцитов в периферической крови и сопровождается угнетением функции всех жизненно важных органов. Чаще всего заканчивается летальным исходом.

Морфология

Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка плазмы могут варьировать. Бласты составляют 10-20 % мозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических и иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические акции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров B-, T-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов..

В периферической крови и в костном мозге описывается феномен «лейкемического провала» («hiatus leucemicus»), развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.

В костномозговой ткани происходят вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии происходит опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань.

Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. Возможна лейкозная инфильтрация слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин.

Диагностика острого лейкоза

Диагноз «острый лейкоз» доктор может заподозрить по изменениям в анализе крови, однако ключевым критерием является повышение в костном мозге бластных клеток.

Изменения в периферическом анализе крови

В большинстве случаев с острым лейкозом у пациентов развивается анемия с резким снижением уровня эритроцитов и гемоглобина. Также отмечается падение уровня тромбоцитов (восстанавливается в стадии ремиссии и вновь падает при обострении патологического процесса).

Что касается лейкоцитов, то может наблюдаться двоякая картина – как лейкопения, то есть снижение уровня лейкоцитов, так и лейкоцитоз, то есть повышение уровня этих клеток. Как правило, в крови присутствуют и патологические бластные клетки, однако в ряде случаев они могут отсутствовать, что не исключает лейкоза.

Лейкоз, при котором в крови фиксируется большое количество бластных клеток, носит название «лейкемический», а лейкоз с отсутствием бластных клеток называется «алейкемическим».

Изменения в красном костном мозге

Исследование красного костного мозга является самым главным критерием диагностики острого лейкоза.

Для заболевания характерна специфическая картина – увеличение уровня бластных клеток и угнетение образования эритроцитов.

Еще одной важной диагностической методикой является трепанобиопсия кости. Срезы костей направляют на биопсию, что в свою очередь позволяет выявить бластную гиперплазию красного костного мозга подтвердить заболевание.

Критерии диагностики острого лейкоза:

• 30% и более всех клеточных элементов красного костного мозга приходится на бласты

• Уровень эритрокариоцитов более 50%, бластов — не менее 30%

• При остром промиелоцитарном лейкозе отмечается появление в костном мозге специфических гипергранулярных атипичных промиелоцитов

Клинические проявления

Клинические проявления одинаковы для всех вариантов острых лейкозов и могут быть довольно полиморфными. Начало заболевания может быть внезапным или постепенным. Для них не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков. Только тщательный анализ клинической картины позволяет распознать скрывающееся под видом «банального» заболевания более серьёзное.

Характерна комбинация синдромов недостаточности костного мозга и признаков специфического поражения.

В связи с лейкозной инфильтрацией слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин появляются некротический гингивит, тонзиллит (некротическая ангина). Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис, приводящий к смерти.

Тяжесть состояния больного может быть обусловлена выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом, дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами).

Использование активной цитостатической терапии повлияло на течение острых лейкозов, то есть привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В связи с этим в настоящее время выделяют следующие клинические стадии заболевания:

• первая атака,
• ремиссия (полная или неполная),
• рецидив (первый, повторный).

Недостаточность костного мозга

Она проявляется в виде инфекционных осложнений, ДВС-синдрома, геморрагического и анемического синдромов.

Развитие инфекционных осложнений

происходит вследствие иммунодефицита, вызванного нарушением функции лейкоцитов. Чаще всего инфекционные осложнения имеют бактериальное происхождение, грибковые и вирусные инфекции встречаются реже. Могут развиться ангина, гингивит, стоматит, остеомиелиты челюстно-лицевой области, пневмония, бронхит, абсцессы, флегмоны, сепсис.

Геморрагический синдром

при острых лейкозах обусловлен тромбоцитопенией, повреждением печени и стенок сосудов. Он проявляется геморрагическим диатезом петехиально-пятнистого типа. На коже и слизистых оболочках появляются «синячки» и петехии небольшого размера. Появление геморрагий легко провоцируется самыми незначительными воздействиями — трением одежды, легкими ушибами. Могут иметь место носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей. Геморрагический синдром может привести к весьма опасным осложнениям — кровоизлияниям в головной мозг и желудочно-кишечным кровотечениям.

Анемический синдром

проявляется в виде бледности, одышки, учащённое сердцебиения, сонливости.

ДВС-синдром

чаще имеет место при промиелоцитарном лейкозе.

Специфическое поражение

Отмечаются признаки интоксикации: снижение массы тела, лихорадка, слабость, потливость, снижение аппетита.

Может наблюдаться инфильтрация десен лейкозными клетками, при этом десны гиперплазированы, нависают над зубами, гиперемированы.

Пролиферативный синдром

может проявляться увеличением размеров лимфатических узлов (лимфоаденопатия), селезенки, печени. В ряде случаев на коже появляются лейкемиды — приподнимающиеся над поверхностью кожи образования мягкой или плотной консистенции. Цвет их может соответствовать цвету кожи или быть светло-коричневым, желтым, розовым.

Поражение ЦНС (нейролейкемия

) возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Возникает метастазирование лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга. Клинически возможны проявления различной тяжести — от головной боли до тяжелых очаговых поражений.

Манифестация острого лейкоза может быть внезапной или стертой.

Лечение острого лейкоза

Схема лечения острых лейкозов зависит от возраста и состояния пациента, вида и стадии развития заболевания, и рассчитывается всегда индивидуально в каждом конкретном случае.

Существует два основных вида терапии острых лейкозов – это химиотерапия и оперативное лечение – трансплантация костного мозга.

Химиотерапия складывается из двух последовательных этапов:

• Задачей первого этапа является индукция ремиссии. С помощью химиотерапии онкологи достигают уменьшения уровня бластных клеток

• Этап консолидации, необходимый для уничтожения оставшихся раковых клеток

• Реиндукция, как правило, полностью повторяющая схему (препараты, дозировки, кратность введения) первого этапа

• Помимо химиотерапевтических препаратов в общей схеме лечения присутствуют цитостатики.

По статистике, общая продолжительность химиотерапевтического лечения при острых лейкозах составляет около 2 лет.

Химиотерапия в сочетании с цитостатиками является агрессивным методом воздействия, вызывая целый ряд побочных эффектов (тошнота, рвота, ухудшение самочувствия, выпадение волос и т.д.). Для того, чтобы облегчить состояние пациента, назначается сопутствующая терапия. К тому же, в зависимости от состояния, могут быть рекомендованы антибиотики, дезинтоксикационные средства, тромбоцитарная и эритроцитарная масса, переливание крови.

Трансплантация костного мозга

Трансплантация костного мозга обеспечивает пациенту здоровые стволовые клетки, которые в дальнейшем становятся родоначальницами нормальных форменных элементов крови.

Важнейшее условие для трансплантации – полная ремиссия заболевания. Важно, чтобы чищенный от бластных клеток костный мозг заново заполнился здоровыми клетками.

Для того, чтобы подготовить пациента к операции, проводится специальная иммуносупрессивная терапия. Это необходимо для уничтожения лейкозных клеток и подавления защитных сил организма, чтобы снизить риск отторжения трансплантата.

Противопоказания к трансплантации костного мозга:

• Нарушения функционирования внутренних органов

• Острые инфекционные заболевания

• Рецидив острого лейкоза, не переводящийся в ремиссию

• Пожилой возраст

Лимфобластный лейкоз: причины

Точная этиология неизвестна. Считают, что болезнь появляется в результате стечения многих предрасполагающих факторов: наследственность, загрязненная среда.

Злокачественное перерождение лейкозных клеток берет начало еще во внутриутробном периоде. При детском бета лейкозе у детей раннего возраста мутация раковых клеток завершается еще до рождения. Развитие других типов лейкозов требует дополнительных предраспологающих факторов.

Они бывают следующие:

• Ионизирующая радиация;
• Результат патологического иммунного ответа на инфекцию. Некоторые вирусы дают спонтанные нарушения образования клеток крови;
• Наследственные врожденные болезни могут нести в себе предрасположенность к лейкозам.
• Чаще развивается у людей с белым цветом кожи;

Определяют тип клеток с помощью иммунофенотипирования. В зависимости от маркеров разделяют несколько видов лимфобластов. Они соотвествуют стадиям развития лейкоза. От преобладания про –или прелимфобластов (ранние и поздние клетки) зависит и стратегия выбора лечения. Чем ниже концентрация бластных клеток, тем лучше прогноз.

Как проявляется?

Острый лейкоз у взрослых и детей не отличается по симптоматике. Первые признаки начинают проявляться на начальной стадии развития, но они демонстрируют размытый характер, поэтому трудно распознать недуг. У человека наблюдается малокровие из-за снижения уровня эритроцитов. Специфические симптомы у взрослых и детей проявляются одинаково, для недуга на ранних фазах характерны следующие состояния:

• резкое снижение веса;
• сильная усталость и вялость;
• ломота в суставах;
• увеличение лимфоузлов;
• сонливость постоянного характера;
• тяжесть в желудке;
• давящая боль в левом подреберье;
• повышенная потливость;
• незначительное повышение температуры.

Симптоматика нарастает с каждой последующей стадией и зависит от уровня незрелых раковых клеток. Они значительно снижают уровень иммунной защиты организма. Таким образом, острая лейкемия провоцирует частые заболевания инфекционного характера, что значительно ухудшает общее состояние пациента. С развитием патологии проявляются также неспецифические симптомы:

• бледность кожи;
• носовые кровотечения;
• частая рвота;
• судороги;
• одышка;
• отечность рук.

Вернуться к оглавлению

Как проявляется?

Острый лейкоз у взрослых и детей не отличается по симптоматике. Первые признаки начинают проявляться на начальной стадии развития, но они демонстрируют размытый характер, поэтому трудно распознать недуг. У человека наблюдается малокровие из-за снижения уровня эритроцитов. Специфические симптомы у взрослых и детей проявляются одинаково, для недуга на ранних фазах характерны следующие состояния:

• резкое снижение веса;
• сильная усталость и вялость;
• ломота в суставах;
• увеличение лимфоузлов;
• сонливость постоянного характера;
• тяжесть в желудке;
• давящая боль в левом подреберье;
• повышенная потливость;
• незначительное повышение температуры.

Симптоматика нарастает с каждой последующей стадией и зависит от уровня незрелых раковых клеток. Они значительно снижают уровень иммунной защиты организма. Таким образом, острая лейкемия провоцирует частые заболевания инфекционного характера, что значительно ухудшает общее состояние пациента. С развитием патологии проявляются также неспецифические симптомы:

• бледность кожи;
• носовые кровотечения;
• частая рвота;
• судороги;
• одышка;
• отечность рук.

Вернуться к оглавлению

Миелоидные лейкоз: симптомы

Преобладает клиника поражения той или иной системы органов. Основные симптомы миелобластного лейкоза в остром периоде следующие:

• Бледность и потливость;
• гипертермия до 40 градусов;
• Сильная слабость;
• Боль в теле;
• Увеличение печени;
• Отечность кожных покровов;
• Боль в животе, увеличение печени;
• Вздуваются лимфатические узлы;
• Появляются беспричинные кровотечения;
• Неврологические расстройства;
• Частые инфекции и грибковые поражения.

Первыми проявляются нарушения работы органов, которые имеют хорошее кровоснабжение. Это объясняется поступлением большого количества раковых клеток с кровью.

Лейкоз у детей: классификация

Формы лейкоза:

• Острый (до двух лет);
• Хронический (более двух лет).

Стремительный рост бластных клеток в геометрической прогрессии приводит к необходимости полного уничтожения атипичных клеток. На этом принципе строится клоновая (размножение одной клетки) теория патогенеза (развития) лейкоза. Мутирующие клетки, быстро замещают собой нормальные ростки кроветворения. Поэтому, чтобы вылечить лейкоз необходимо уничтожить все патологические очаги кроветворения.