Левофлоксацин в лечении внебольничных пневмоний тяжелого течения

Левофлоксаци́н
— лекарственное средство, антибактериальный препарат, входящий в группу фторхинолонов ІІІ поколения. Представляет собой L-энантиомер офлоксацина с антибактериальной активностью вдвое большей, чем у офлоксацина, являющегося рацемической смесью L- и D- энантиомеров[1].

Фармакологическое действие

Фторхинолон — противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия. Блокирует ДНК-гиразу(топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах бактерии.

Эффективен в отношении Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Viridans group streptococci, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Bordetella pertussis, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens, Clostridium perfringens

.

Показания

Неосложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli

,
Klebsiella pneumoniae
, Proteus mirabilis (грамотрицательные, споронеобразующие, факультативно анаэробные бактерии) или Staphylococcus saprophyticus (коагулаза-отрицательный вид стафилококков, распространенный возбудитель инфекций мочевых путей). Осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные
Escherichia coli
,
Klebsiella pneumoniae
, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter diversus или Enterobacter cloacae. Профилактика инфекций мочевыводящих путей при трансректальной биопсии предстательной железы, трансуретральных оперативных вмешательствах. Обострение хронического бронхита, вызванного Haemophilus influenzae или Moraxella catarrhalis. Туберкулез лёгких (в составе комплексной терапии): обширные казеозно-некротические поражения тканей, выраженный неспецифический компонент воспаления, лекарственная устойчивость микобактерий к рифампицину или плохая переносимость рифампицина.

Фармакокинетика

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается (прием пищи мало влияет на скорость и полноту абсорбции). Биодоступность — 99 %. TCmax — 1-2 ч; при приёме 250 и 500 мг Cmax составляет 2.8 и 5.2 мкг/мл соответственно. Связь с белками плазмы — 30-40%. Хорошо проникает в органы и ткани: лёгкие, слизистую оболочку бронхов, мокроту, органы мочеполовой системы, полиморфно-ядерные лейкоциты, альвеолярные макрофаги. В печени небольшая часть окисляется и/или дезацетилируется. Почечный клиренс составляет 70% общего клиренса. T

1/2 — 6-8 ч. Выводится из организма преимущественно почками путём клубочковой фильтрации и канальцевая секреция. Менее 5% левофлоксацина экскретируется в виде метаболитов. В неизмененном виде с мочой в течение 24 ч выводится 70% и за 48 ч — 87%; в кале за 72 ч обнаруживается 4% принятой внутрь дозы. После внутривенной инфузии 500 мг в течение 60 мин Cmax — 6.2 мкг/мл. При внутривенном однократном и многократном введении кажущийся объём распределения после введения той же дозы составляет 89-112 л, Cmax — 6.2 мкг/мл, T1/2 — 6.4 ч.

Формы выпуска

На рынке фармацевтических препаратов антибиотик Левофлоксацин представлен в нескольких формах выпуска:

1. Таблетки 250 мг и 500 мг.
2. Капли глазные 0,5 %.
3. Раствор для инфузий 0,5 %.

• Левофлоксацин в таблетках, по дозировке активного вещества маркируют «Левофлоксацин 250» и «Левофлоксацин 500», где значения 250 и 500 определяют количественное содержание в препарате антибиотика. Таблетка желтоватого цвета, круглой, двояковыпуклой формы. На разрезе четко определяются два слоя. Левофлоксацин в дозе 250 мг и 500 мг представлен в упаковках по 5 или 10 таблеток.

• Глазные капли Левофлоксацин имеют вид прозрачной, однородной, практически бесцветной жидкости. Капли представлены во флаконах по 5 мл или 10 мл, для удобства применения имеющих особую крышечку в виде капельницы.

• Инфузионный раствор Левофлоксацин представлен флаконами (или в ампулах) объемом 100 мл. Один миллилитр лекарственного средства содержит 5 мг антибиотика. А целый флакон раствора для инфузий (100 мл) содержит 500 мг действующего вещества, который применяется в формате внутривенных капельниц.

• Хранить в сухом, темном и прохладном месте (температура не более 25 °С).
• Беречь от детей.

Таблетки Левофлоксацин 250 мг и 500 мг в своем составе так же имеют ряд вспомогательных веществ:

Режим дозирования

Внутрь, до еды или в перерыве между приемами пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

• При остром синусите — внутрь, по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 10-14 дней, либо по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней;
• При инфекционном обострении ХОБЛ — по 500 мг 1 раз в сутки, в течение 7-10 дней, либо по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней;
• При пневмонии — внутрь, по 250—500 мг 1-2 раза в сутки (0.5-1 г/сут); внутривенно — по 500 мг 1-2 раза в сутки, в течение 7-14 дней, либо по 750 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней.
• При инфекциях мочевыводящих путей — внутрь, 250 мг 1 раз в сутки; внутривенно, в той же дозе, 7-10 дней. При простатите — внутрь, по 500 мг 1 раз в сут в течение 28 дней.
• При инфекциях кожи и мягких тканей — внутрь, по 250—500 мг 1-2 раза в сутки; внутривенно, по 500 мг 2 раза в сутки, в течение 7-14 дней.
• При туберкулезе — внутрь, по 500 мг 1-2 раза в сутки до 3 месяцев.

Применяется также внутривенно, после внутривенного введения через несколько дней возможен переход на прием внутрь в той же дозе.

При заболеваниях почек дозу снижают в соответствии со степенью нарушения функции: при клиренсе креатинина (КК) 20-50 мл/мин — по 125—250 мг 1-2 раза в сутки, 10-19 мл/мин — 125 мг 1 раз в 12-48 ч, меньше 10 мл/мин (включая гемодиализ) — 125 мг через 24 или 48 ч.

Левофлоксацин в лечении внебольничных пневмоний тяжелого течения

Внебольничная пневмония — одно из наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. По данным зарубежных исследований, заболеваемость внебольничной пневмонией колеблется от 1 до 11,5‰, у лиц молодого и среднего возраста и достигает 25-44‰ в старших возрастных группах. В США ежегодно диагностируется 3-4 млн случаев внебольничной пневмонии, более 900 000 пациентов госпитализируются. Из числа госпитализированных непосредственно от внебольничной пневмонии умирают более 60 000 человек. Выделение больных с тяжелой внебольничной пневмонией в отдельную группу крайне важно, учитывая высокий уровень летальности, нередко наличие тяжелой фоновой патологии, этиологию заболевания и особые требования к антибактериальной терапии. При наличии одного из следующих критериев внебольничной пневмонии рассматривается как тяжелая (табл.).

Таблица. Критерии тяжелого течения внебольничной пневмонии

При тяжелой внебольничной пневмонии назначение антибактериальных препаратов должно быть неотложным, отсрочка на 8 часов существенно ухудшает прогноз. Средствами выбора являются парентерально вводимые ингибиторзащищенные пенициллины или цефалоспорины V поколения в комбинации с макролидами. Имеются данные контролируемых клинических исследований о возможности монотерапии «респираторными» фторхинолонами при тяжелой внебольничной пневмонии. «Респираторные» фторхинолоны обладают повышенной антипневмококковой активностью и перекрывают практически весь спектр возможных возбудителей.

Под нашим наблюдением находилось 23 больных внебольничной пневмонией тяжелого течения в возрасте от 21 до 81 года (лица молодого и среднего возраста 85%); средний возраст пациентов — 37,6 ± 4,65 года, большинство составили женщины (около 61%). Вредные привычки: курение и злоупотребление алкоголем не отрицали 58% обследованных. Длительность заболевания до поступления в стационар колебалась от 1 до 14 суток (6,6 ± 1,8 в среднем). В связи с неэффективностью стартовой терапии цефалоспоринами III поколения в комбинации с макролидами (у части больных полусинтетические пенициллины или цефалоспорины I-II поколения в комбинации с макролидами) назначался Таваник (левофлоксацин) в дозе 500 мг внутривенно капельно 1 раз в сутки. Длительность парентерального введения Таваника 5-7 дней, некоторым больным далее назначался пероральный прием в дозе 500 мг в сутки в течение 3-5 дней (при необходимости продолжения антибактериальной терапии). Возбудитель внебольничной пневмонии идентифицирован у 53% больных: стрептококк пневмонии, α-гемолитический стрептококк. При бактериоскопии обнаруживали Грам+ и Грам−-флору.

На фоне лечения Таваником в течение 3-х суток у большинства больных ликвидированы интоксикационный синдром; температура нормализовалась через 3,16 ± 0,59 суток; кашель уменьшился на 5-8-е сутки; физикальные признаки сохранялись дольше — до 10-14 суток; рассасывание пневмонической инфильтрации отмечено через 16,7 ± 6,2 суток (по рентгенологическим данным). Лабораторные показатели претерпевали следующие изменения: лейкоцитоз со сдвигом влево при поступлении отмечен у 83% больных (лейкоциты 13,95 ± 1,56 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы 15,62 ± 3,72%), на 6-8-е сутки пребывания в стационаре лейкоцитоз со сдвигом влево сохранялся у 31% больных (лейкоциты — 12,78 ± 0,58 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы — 13,4 ± 1,8%). У 69% больных количество лейкоцитов нормализовалось (6,55 ± 0,55 х 109/л) при сохранении сдвига лейкоцитарной формулы влево (палочкоядерные нейтрофилы 7,3 ± 1,21%). Нормализация количества лейкоцитов у всех больных наступила после 10-х суток болезни (лейкоциты 6,5 ± 0,41 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы 3,12 ± 0,38%). СОЭ оставалась повышенной к моменту выписки больных: 25,6 ± 2,3 мм/ч (при поступлении 45,47 ± 3,83 мм/ч, на 6-е сутки — 44,06 ± 3,58 мм/ч). Перейти на пероральный прием Таваника удалось не ранее 6-х суток парентерального введения с учетом рекомендуемых критериев:

• регресс клинических проявлений заболевания;
• нормальная температура тела при двух последовательных измерениях с 8-часовым интервалом;
• снижение количества лейкоцитов в периферической крови;
• отсутствие нарушений всасывания, которые препятствовали бы приему препарата внутрь.

У всех пациентов наступило клинико-рентгенологическое выздоровление. Побочных эффектов Таваника не отмечено. Для сравнения проанализировано 13 историй болезни пациентов с внебольничной пневмонией тяжелого течения, у которых стартовая терапия цефалоспоринами III поколения или их комбинацией с макролидами парентерально была эффективной. Статистически достоверных различий в сроках купирования местных и общих симптомов, нормализации лабораторных показателей и рассасывания легочного инфильтрата не выявлено. Таким образом, при неэффективности стартовой терапии цефалоспоринами III поколения целесообразно как можно раньше (48 часов) перейти на парентеральное введение Таваника. Преимуществом Таваника является доступность как в парентеральной, так и в пероральной форме, что определяет возможность использования его в рамках ступенчатой терапии.

Хруцкая М. С., Конощук Т. З., Панкратова Ю. Ю. Белорусский государственный медицинский университет, 10-я городская клиническая больница, г. Минск.

(Опубликовано в журнале «Медицинская панорама» № 10, ноябрь 2004)

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы:

тошнота, рвота, диарея (в том числе с кровью), нарушение пищеварения, снижение аппетита, боль в животе, псевдомембранозный энтероколит; повышение активности «печеночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гепатит, дисбактериоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
снижение артериального давления, сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала Q-T.
Со стороны обмена веществ:
гипогликемия (повышение аппетита, повышенное потоотделение, дрожь).
Со стороны нервной системы:
головная боль, головокружение, слабость, сонливость, бессонница, тремор, беспокойство, парестезии, страх, галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, двигательные расстройства, эпилептические припадки (у предрасположенных пациентов).
Со стороны органов чувств:
нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
: артралгия, мышечная слабость, миалгия, разрыв сухожилий, тендинит.
Со стороны мочевыделительной системы:
гиперкреатининемия, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.
Со стороны органов кроветворения:
эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, геморрагии.
Аллергические реакции:
фотосенсибилизация, зуд и гиперемия кожи, отёк кожи и слизистых оболочек, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье, анафилактический шок, аллергический пневмонит, васкулит.
Прочие:
астения, обострение порфирии, рабдомиолиз, стойкая лихорадка, развитие суперинфекции.

Передозировка

Симптомы:

тошнота, эрозивные поражения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, удлинение интервала Q-T, спутанность сознания, головокружение, судороги.
Лечение:
симптоматическое, диализ неэффективен.

Особые указания

После нормализации температуры тела рекомендуется продолжать лечение не менее 48-78 ч. Длительность внутривенного вливания 500 мг (100 мл инфузионного раствора) должна составлять не менее 60 мин. Во время лечения необходимо избегать солнечного и искусственного УФ-облучения во избежание повреждения кожных покровов (фотосенсибилизация). При появлении признаков тендинита, псевдомембранозного колита левофлоксацин немедленно отменяют. Следует иметь в виду, что у больных с поражением головного мозга в анамнезе (инсульт, тяжёлая травма) возможно развитие судорог, при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы — риск развития гемолиза. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системы, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга, такие как фенбуфен или другие подобные ему нестероидные противовоспалительные препараты или другие препараты, понижающие порог судорожной готовности, такие как теофиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы имеется повышенный риск гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Пациенты с нарушением функции почек

Так как левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушением функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы».

При лечении пациентов пожилого возраста следует иметь в виду, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.

При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов пожилого возраста, у пациентов женского пола, у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, с гипомагниемией), с синдромом врожденного удлинения интервала QT, с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), при одновременном приеме лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства IA и III класса, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT.

Гипо и гипергликемия (дисгликемия)

Как и при применении других хинолонов при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, получающих одновременно пероральные гипогликемические средства, например, глибенкламид или препараты инсулина. Сообщалось о случаях развития гипогликемической комы. У пациентов с сахарным диабетом требуется мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Тяжелые неврологические реакции

У пациентов с тяжелыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны, такими как тяжелые неврологические реакции имеется повышенный риск возникновения аналогичных нежелательных реакций при применении левофлоксацина.

Психотические реакции

При применении хинолонов, включая левофлоксацин, сообщалось о развитии психотических реакций, которые в редких случаях прогрессировали до развития суицидальных мыслей и нарушений поведения с причинением себе вреда (иногда после введения разовой дозы левофлоксацина). При развитии таких реакций лечение левофлоксацином следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, отмечалась сенсорная и сенсорно-моторная периферическая нейропатия, начало которой может быть быстрым. Если у пациента появляются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечного проведения активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В постмаркетинговом периоде наблюдались неблагоприятные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и смертельный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально фатальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) (см. раздел «Побочное действие») Пациентам следует немедленно прекратить введение препарата и обратиться к врачу.

Тяжелые буллезные реакции

При приеме левофлоксацина наблюдались случаи тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития каких-либо реакций со стороны кожи или слизистых оболочек пациент должен немедленно обратиться к врачу и не продолжать лечения до его консультации.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития печеночного некроза, включая развитие фатальной печеночной недостаточности при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд и боли в животе.

Взаимодействие

Увеличивает T1/2циклоспорина. Эффект снижают лекарственные средства, угнетающие моторику кишечника, сукральфат, Al3+ и Mg2+-содержащие антацидные лекарственные средства и соли Fe (необходим перерыв между приемом не менее 2 ч). НПВП, теофиллин повышают судорожную готовность, ГКС повышают риск разрыва сухожилий. Циметидин и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение. Раствор для внутривенного введения совместим с 0.9 % раствором NaCl, 5 % раствором декстрозы, 2,5 % раствором Рингера с декстрозой, комбинированными растворами для парентерального питания (аминокислоты, углеводы, электролиты). Нельзя смешивать с гепарином и растворами, имеющими щелочную реакцию.

Лекарственное взаимодействие

Имеются сообщения о выраженном снижении порога судорожной готовности при применении хинолонов в сочетании с веществами, способными, в свою очередь, снижать церебральный порог судорожной готовности. Это, в равной мере, касается и одновременного использования хинолонов с теофиллином.

Значительное ослабление действия левофлоксацина наблюдается при его применении в сочетании с сукральфатом, солями железа, алюминий- или магнийсодержащими антацидными средствами. В связи с этим левофлоксацин необходимо принимать не ранее чем за 2 ч до или по прошествии 2 ч после приема этих препаратов.

Циметидин и пробенецид незначительно замедляют выведение левофлоксацина. Данное взаимодействие клинического значения практически не имеет, однако при использовании таких комбинаций терапию следует проводить с осторожностью, в особенности у пациентов с ограниченной функцией почек.

Следует учитывать, что принимаемые одновременно с левофлоксацином глюкокортикостероиды повышают риск разрыва сухожилий.

Взаимодействия левофлоксацина с карбонатом кальция не выявлено; при его использовании с антагонистами витамина К необходим контроль за свертывающей системой крови.

Левофлоксацин увеличивает период полувыведения циклоспорина.